La Catedral posee una configuración particular al contar con dos sacristías. La Sacristía Menor, históricamente destinada al revestimiento del presbítero, resguarda una carga simbólica profunda a través de su estatuaria. En este espacio aún en 1822 se encontraban dos imágenes de Cristo de gran relevancia: el Señor de Ocotán y el Señor del Mezquital. Esta última pieza vincula el recinto con los episodios más convulsos del siglo XVII; su mención en la rebelión tepehuana de 1616 la convierte en un recordatorio de los procesos de evangelización y resistencia en el norte de México.

El tránsito hacia la Sacristía Mayor o Sacristía de los Prebendados se inicia en la antesacristía, donde el fiel y el visitante son recibidos por la mirada de la Virgen de Guadalupe. Este lienzo, firmado por el célebre José de Ibarra, establece el tono de excelencia pictórica que define al conjunto.